La cardiopathie congénitale touche près de 1 enfant sur 100, avec des symptômes parfois sévères, allant d'un muscle cardiaque légèrement affaibli à de graves anomalies cardiaques nécessitant une intervention chirurgicale. En découvrant que les niveaux élevés de glucose associés au diabète ou à d'autres facteurs entravent le développement des cellules cardiaques, ces experts des cellules souches à l'UCLA contribuent à expliquer pourquoi les bébés nés de femmes atteintes de diabète sont plus susceptibles de développer la maladie cardiaque congénitale. Leurs travaux, présentés dans la revue eLife, aboutissent à l’identification d’une cible, l'une des principales voies métaboliques, celle des pentoses phosphates, pour la régénération des cellules cardiaques en particulier en cas de cardiopathie congénitale.
« Une glycémie élevée connue comme dangereuse chez l’adulte, l’est également chez le fœtus en développement », explique l’auteur principal, le Dr Atsushi « Austin » Nakano, professeur de biologie moléulaire et cellulaire à l’UCLA. Car lorsque les cellules cardiaques en développement sont exposées à des niveaux élevés de glucose, elles génèrent plus de blocs de construction de l'ADN, ce qui les induit à se reproduire plutôt qu’à se développer. « Comprendre le mécanisme par lequel ces niveaux élevés de sucre dans le sang provoquent des maladies chez le fœtus pourra conduire à de nouvelles thérapies ».
Le diabète chez la mère, facteur majeur de cardiopathie chez l’enfant : Ainsi, si la génétique joue un rôle majeur dans le développement de la cardiopathie congénitale, le principal facteur de risque non génétique de la maladie est une mère diabétique pendant la grossesse. Les bébés nés de femmes présentant une glycémie élevée pendant la grossesse sont 2 à 5 fois plus susceptibles de développer une cardiopathie. Et, jusqu’ici, les équipes de recherche n’avaient pas su identifier l'effet précis du glucose sur le fœtus en développement.
Ainsi, L’équipe travaille ici en laboratoire sur des cellules souches embryonnaires humaines pour « produire » des cellules musculaires cardiaques, ou cardiomyocytes puis les expose à différents niveaux de glucose. Les cellules qui ont été exposées à de petites quantités de glucose ont mûri normalement. L’expérience montre que les cardiomyocytes cultivés à partir de cellules souches présentent des fibres musculaires moins robustes (en vert) en cas de niveaux de glucose élevés (à gauche) vs une glycémie normale (à droite).
Une voie métabolique suractivée : les chercheurs constatent, qu’une fois exposés à un excès de glucose, les cardiomyocytes suractivent une voie métabolique, celle des pentoses phosphates, un processus cellulaire qui, entre autres actions, génère des nucléotides, les éléments constitutifs de l'ADN. Dans les cellules avec des niveaux élevés de glucose, la voie des pentoses phosphates produit plus de nucléotides qu’à la normale. Et cet excès de blocs de construction empêche les cellules de maturer. L’expérience est ensuite reproduite chez la souris gravide modèle de diabète : les cellules cardiaques des fœtus mûrissent trop lentement. Alors que l’idée reçue est que plus de nutrition est meilleur pour les cellules, cette étude démontre qu’ici l’excès de glucose bloque le développement cellulaire.
Epuiser le glucose au bon stade du développement de ces cellules cardiaques pourrait en théorie limiter la prolifération cellulaire et permettre la maturation du muscle cardiaque et donc limiter les cardiopathies. Mais ce n’est pas tout : les chercheurs pensent que leur découverte pourrait conduire à de meilleures méthodes de fabrication de cardiomyocytes à partir de cellules souches.
En conclusion, cibler la voie des pentoses phosphates pourrait permettre de générer plus de cellules matures pour la régénération des cellules cardiaques.
Source: eLife Glucose inhibits cardiac muscle maturation through nucleotide biosynthesis (Visuel UCLA Broad Stem Cell Centre de recherche / eLife)
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