Cette équipe de l’Université de Montréal documente, dans le Journal of the American College of Cardiology, un nouveau traitement prometteur pour les nourrissons atteints du syndrome de Noonan. Elle démontre ici qu'un inhibiteur de MEK, le trametinib, permet d’inverser la cardiomyopathie hypertrophique et l'obstruction valvulaire chez ces patients atteints du syndrome associé à une mutation du gène RIT1.
Le syndrome de Noonan (NS) est un syndrome génétique rare, généralement évident à la naissance et souvent lié à une cardiopathie sévère précoce. La NS fait partie d'un groupe de maladies appelées RASopathies qui sont causées par l'activation de mutations de protéines appartenant aux familles Ras et aux protéines kinases activées par les mitogènes. Le syndrome se manifeste par un aspect particulier des traits du visage, des malformations du cœur, une petite taille et, dans certains cas par un déficit cognitif. Sa prévalence est estimée à 1 sur 2.000, indifféremment chez les garçons et chez les filles.
Les chercheurs de l'Université de Montréal et du Centre de recherche du CHU Sainte-Justine rappellent que jusqu’à ces travaux, les options thérapeutiques étaient limitées à la chirurgie, dont la transplantation cardiaque et le soulagement symptomatique par traitement médicamenteux. Le traitement proposé, par trametinib constitue la première approche spécifiquement ciblée sur la cause moléculaire des RASopathies, explique l’auteur principal, le Dr Andelfinger, cardiologue pédiatrique au CHU Sainte-Justine.
Des résultats préliminaires positifs qui vont donner lieu à de plus grands essais cliniques : ces travaux rapportent en effet les résultats prometteurs du traitement chez de premiers patients. Alors que les nourrissons âgés de moins de 6 mois, atteints du syndrome de Noonan et d'insuffisance cardiaque congestive ont normalement un mauvais pronostic, avec un taux de survie à un an de 34%, le trametinib, un inhibiteur ciblant spécifiquement le caractère activant des mutations, a entrainé chez ces 2 petits patients une amélioration spectaculaire de l'état clinique et cardiaque, visible 3 mois seulement après le traitement. L'hypertrophie a régressé chez ces 2 patients, une amélioration soutenue par 17 mois de traitement. Un des patients qui nécessitait une ventilation a même pu être extubé après 6 semaines de traitement. Enfin, les 2 patients ont repris une croissance plus normale dès début du traitement. Ainsi, le traitement par trametinib a non seulement permis de stabiliser, mais aussi d'inverser la maladie cardiaque chez ces petits patients. Ces résultats ouvrent la voie à de plus grands essais.
Des données décrites comme « spectaculaires » qui suggèrent qu'une maladie cardiaque mettant en jeu le pronostic vital chez les jeunes enfants atteints de ce syndrome, pourrait être traitée, « une performance sans précédent et si significative pour les familles touchées par ce problème dévastateur », commentent les chercheurs.
Au-delà, ces résultats prometteurs suggèrent que l'inhibition de la voie MEK mérite une étude plus approfondie en tant qu'option de traitement mécaniste pour les patients atteints de RASopathies. En particulier en raison du rôle clé de MEK dans la signalisation de la croissance cardiaque.
Source: Journal of the American College of Cardiology (JACC) 17, May 2019 DOI:10.1016/j.jacc.2019.01.066 Hypertrophic Cardiomyopathy in Noonan Syndrome Treated by MEK-Inhibition
